如果要評(píng)選人類歷史上最偉大的發(fā)明，那么顯微鏡一定能占據(jù)一席之地。在顯微鏡發(fā)明之前，人類對(duì)于世界的觀察只局限于肉眼。當(dāng)1683年荷蘭科學(xué)家安東尼·范·列文虎克使用他自制的顯微鏡觀察到細(xì)胞和微生物后，一個(gè)全新的微生物世界在人類眼前打開。顯微鏡技術(shù)開啟了人類對(duì)于微觀生物結(jié)構(gòu)與生命現(xiàn)象的探索。

在1932年，德國(guó)科學(xué)家魯斯卡和克諾爾研制出第 一臺(tái)用電子束代替光作為顯微鏡的“光源”的電子顯微鏡，放大倍數(shù)達(dá)到12000倍，從而人類對(duì)于微觀世界的觀測(cè)尺度來到了納米級(jí)（10^-9m），這使得人們得以更加全面地觀測(cè)到病毒和蛋白質(zhì)這一層次，對(duì)于疾病和生命本源的研究更近一步。

隨后，顯微鏡技術(shù)經(jīng)歷了數(shù)個(gè)世紀(jì)的發(fā)展和革新，曾6次被授予諾貝爾獎(jiǎng)，每一次技術(shù)進(jìn)步都顯著提高了人類對(duì)微觀世界的觀察能力和分辨率:

1953年，諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了相差顯微鏡技術(shù)，通過此技術(shù)生物學(xué)家能夠清晰看到活細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)

1982年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予英國(guó)科學(xué)家克盧格（AaronKlug），獎(jiǎng)勵(lì)他發(fā)展了晶體電子顯微技術(shù)，他把X-射線晶體學(xué)與電子顯微鏡的方法結(jié)合起來，觀察到了病毒染色質(zhì)中的DNA和蛋白質(zhì)

1986年，諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了電子顯微鏡和掃描隧道顯微鏡。如果說光學(xué)顯微鏡開啟了細(xì)胞生物學(xué)，那么電子顯微鏡就促進(jìn)了超微結(jié)構(gòu)細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展。而隧道掃描顯微鏡的分辨率則達(dá)到了原子水平（納米），對(duì)待測(cè)樣品表面不存在破壞，可以用于生理狀態(tài)下的檢測(cè)

2014年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了超分辨率熒光顯微鏡。這一技術(shù)的最主要的價(jià)值在于使光學(xué)成像分辨率達(dá)到納米尺寸，生物學(xué)家從此可以觀察到活細(xì)胞在納米尺度下的活動(dòng)

2017年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了用于溶液中生物分子結(jié)構(gòu)的高分辨率測(cè)定的冷凍電子顯微鏡技術(shù)，這項(xiàng)技術(shù)將生物化學(xué)帶入一個(gè)新時(shí)代

技術(shù)發(fā)展至此，冷凍電子顯微鏡的放大倍率已經(jīng)達(dá)到了驚人的300萬倍以上。通過冷凍電鏡，可以直接“看到”微小至一個(gè)0.1納米的一個(gè)單個(gè)氫原子的外觀。借助冷凍電鏡，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家們拍出了結(jié)構(gòu)清晰可見的超高清蛋白質(zhì)分子“照片”，進(jìn)一步打開了微觀世界的“視界”。

但是，僅僅是“照片”能夠捕捉的信息終究是有限的，例如，蛋白質(zhì)的一次折疊，至少需要十億張“照片”才能描述，這里面蘊(yùn)含的海量動(dòng)態(tài)信息，僅憑冷凍電鏡的話，科學(xué)家是不可能徹底洞悉和掌握的;更別提原子之內(nèi)還有質(zhì)子、中子和電子等微觀粒子，越到深層次的微小結(jié)構(gòu)，就越難避免觀測(cè)對(duì)微觀結(jié)構(gòu)本身的干擾。因此有人認(rèn)為，顯微成像技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)幾乎逼近物理觀測(cè)的極限了。

然而，科技的腳步并未停滯于此。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的不斷發(fā)展，上世紀(jì)八十年代以后，一種通過計(jì)算機(jī)直接模擬微觀粒子運(yùn)動(dòng)過程的分子動(dòng)力學(xué)模擬方法（Molecular Dynamics，簡(jiǎn)稱MD方法）逐漸開始得到了更廣泛的應(yīng)用。分子動(dòng)力學(xué)模擬方法通過計(jì)算微觀粒子之間的相互作用，在模擬過程中把每一粒子視為在全部其他粒子和電荷所提供的力場(chǎng)作用下遵循牛頓定律進(jìn)行運(yùn)動(dòng)，并通過對(duì)粒子進(jìn)行統(tǒng)計(jì)平均的方式來得出系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。

簡(jiǎn)單來說，MD方法不是通過實(shí)際對(duì)微觀粒子的物理觀察，而是通過計(jì)算的方式來模擬出近似于真實(shí)世界中粒子結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的“觀測(cè)”結(jié)果。這樣一來，不僅顯微成像受到的物理觀測(cè)技術(shù)限制將不復(fù)存在，并且計(jì)算機(jī)還可以模擬出蛋白質(zhì)等大分子的原子級(jí)的動(dòng)態(tài)構(gòu)象，相比于冷凍電鏡照出的蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)“照片”，MD方法可以直接得到蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的“影片”。

不過，這個(gè)“影片”的“拍攝”可一點(diǎn)也不簡(jiǎn)單，要得到一個(gè)百萬原子體系的蛋白質(zhì)分子活動(dòng)的“動(dòng)態(tài)影片”，計(jì)算機(jī)需要以飛秒（10^-15s）為單位進(jìn)行一輪輪運(yùn)算，每一輪都需要計(jì)算100萬個(gè)原子相互之間的作用力關(guān)系，來確定每一個(gè)原子下一個(gè)飛秒所在的位置、速度、能量等;僅僅生成1微秒的“動(dòng)態(tài)影片”，就需要這樣4億至8億輪的計(jì)算。這個(gè)天文數(shù)字的計(jì)算量，哪怕是世界目前先進(jìn)的比較優(yōu)秀計(jì)算中心集群來處理，每天也只能計(jì)算出納秒級(jí)的“影片”，而一個(gè)小蛋白的簡(jiǎn)單折疊都至少是微秒級(jí)的時(shí)間尺度，僅靠傳統(tǒng)的算力支持下的MD方法幾乎不可能發(fā)現(xiàn)我們想研究的蛋白質(zhì)生命現(xiàn)象的規(guī)律和性質(zhì)。

這時(shí)，我們就不得不提到一臺(tái)專門加速分子動(dòng)力學(xué)算法的專用比較優(yōu)秀計(jì)算機(jī)安騰。安騰（Anton）計(jì)算機(jī)由美國(guó)D. E. Shaw研究所于2007年初次發(fā)布，通過超算安騰進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬問題的計(jì)算時(shí)，算力的效率可以輕松達(dá)到傳統(tǒng)超算的100-10000倍，從而我們可以在微秒、甚至毫秒級(jí)的時(shí)間段內(nèi)，獲取蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)的完整過程，換句話說，我們可以直接通過計(jì)算機(jī)看到蛋白質(zhì)運(yùn)動(dòng)的動(dòng)態(tài)“影片”。

據(jù)超算安騰的發(fā)明人David E. Shaw介紹，安騰（Anton） 這個(gè)名字取自安東尼(Antonie)，是為了紀(jì)念顯微鏡之父安東尼·范·列文虎克(Antonie van Leeuwenhoek)。David E. Shaw曾說，“安騰(Anton)就是一臺(tái)“計(jì)算顯微鏡”(computational microscope)。我們簡(jiǎn)單地把要研究的分子放進(jìn)去，觀察它們的運(yùn)動(dòng)，不做干預(yù)。在此層面，安騰(Anton)不是一臺(tái)比較優(yōu)秀電腦，而是一臺(tái)特殊的實(shí)驗(yàn)儀器，實(shí)現(xiàn)特定的實(shí)驗(yàn)功能，令實(shí)驗(yàn)員能觀察前所未見的對(duì)象——與一臺(tái)顯微鏡并無本質(zhì)區(qū)別?！笨梢?，D. E. Shaw研究所設(shè)計(jì)安騰(Anton)的初衷就是為觀察者提供原子級(jí)別的觀察能力，成為他們的“比較優(yōu)秀數(shù)字顯微鏡”。

借助類似于超算安騰這樣的數(shù)字顯微鏡，我們將有機(jī)會(huì)更加深入地了解生命的本質(zhì)，將幫助人們對(duì)人類蛋白質(zhì)的理解實(shí)現(xiàn)質(zhì)的飛躍，也將能夠極大提升疾病應(yīng)對(duì)的響應(yīng)速度、決策準(zhǔn)確度和藥物研發(fā)的效率。

2020年3月27日，D. E. Shaw研究所公布了新冠病毒3CL蛋白酶的長(zhǎng)達(dá)100微秒的MD模擬動(dòng)畫及數(shù)據(jù)，3CL蛋白酶被認(rèn)為在病毒增殖和組裝中發(fā)揮了重要作用，并且是新冠藥物開發(fā)的熱門靶點(diǎn)之一。超算安騰計(jì)算的3CL蛋白酶MD模擬結(jié)果，對(duì)于科學(xué)家和制藥學(xué)家透徹理解新冠病毒增殖與組裝的機(jī)理，從而開發(fā)針對(duì)性的3CL蛋白酶抑制劑提供了極其寶貴的研究基礎(chǔ)。這100微秒的模擬結(jié)果，即便是放在今天全世界那些比較強(qiáng)的超算中心去計(jì)算，都需要花費(fèi)數(shù)年時(shí)間才能算完，但是超算安騰作為一臺(tái)針對(duì)分子動(dòng)力學(xué)算法做了軟硬件功能特化的MD專用超算，僅需要十幾天就可以算完。隨后的兩年里，D. E. Shaw研究所更是陸續(xù)圍繞新冠病毒公布了超過1000微秒的MD模擬結(jié)果，對(duì)新冠病毒的病理研究和藥物研發(fā)起到了非常重大的作用。

這樣的應(yīng)用案例還有很多，美國(guó)AI制藥公司Relay Therapeutics在超算安騰的算力支撐下，僅用了1年半、1億美金，就確定了高選擇性FGFR2抑制劑藥物RLY-4008的結(jié)構(gòu)，這款藥物目前正在通過美國(guó)FDA臨床二期，有望成為歷史上最快從實(shí)驗(yàn)室走向市場(chǎng)的創(chuàng)新藥之一。Relay在RLY-4008和其它幾條管線上展現(xiàn)出的臨床前研發(fā)效率，打破了長(zhǎng)期統(tǒng)治制藥圈的“雙十”魔咒，即一款創(chuàng)新藥從實(shí)驗(yàn)室走向市場(chǎng)至少需要10年、10億美金以上的投入。

顯微鏡自問世以來，對(duì)人類社會(huì)的進(jìn)步產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，而現(xiàn)在將超算（例如超算安騰）作為數(shù)字顯微鏡的應(yīng)用，更是將人類對(duì)微觀世界的研究推向了一個(gè)新的深度，與之相關(guān)的科研應(yīng)用領(lǐng)域也將迎來翻天覆地的變革。

利用具備超算安騰級(jí)別性能的數(shù)字顯微鏡，我們將能夠捕捉到極其快速和精細(xì)的生物或物理現(xiàn)象，如細(xì)胞內(nèi)分子機(jī)器的運(yùn)作、化學(xué)反應(yīng)動(dòng)態(tài)過程、材料內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)的變化等，這些都是傳統(tǒng)顯微鏡無法捕捉的細(xì)節(jié)。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，數(shù)字顯微鏡能夠幫助科學(xué)家們研究細(xì)胞分裂、蛋白質(zhì)運(yùn)輸、神經(jīng)傳遞等生物學(xué)過程，對(duì)于理解生命現(xiàn)象的本質(zhì)和疾病的發(fā)生機(jī)制有著重要價(jià)值。進(jìn)一步延展來說，在超算安騰也無法適用的更多其它領(lǐng)域，例如材料科學(xué)領(lǐng)域，我們也需要同樣級(jí)別性能的數(shù)字顯微鏡來觀察和分析材料在變形、破裂或反應(yīng)過程中的微觀動(dòng)態(tài)行為，這對(duì)于新材料的研發(fā)和現(xiàn)有材料性能的改進(jìn)至關(guān)重要。可以說，對(duì)于微觀世界的研究決定著對(duì)世界運(yùn)轉(zhuǎn)本真規(guī)律的探索。在上述各個(gè)領(lǐng)域洞察微觀世界動(dòng)態(tài)規(guī)律的"數(shù)字顯微鏡"，無疑將會(huì)成為科學(xué)發(fā)展和各領(lǐng)域科技進(jìn)步的底座。

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